Diabète et COVID-19 : Prise en charge du patient diabétique pendant la pandémie COVID-19

Par Dr. N. Madani, Pr. AEM. Haddam

Service de Diabétologie. C.H.U. Bab El Oued.

Résumé : Les patients diabétiques atteints de Covid-19 posent de nouveaux défis à la gestion du diabète, y compris les questions de savoir si la thérapie hypoglycémiante doit être ajustée pendant l’infection et comment gérer un retour aux soins normaux après la résolution des symptômes de Covid-19. Le risque pour les patients est aggravé par la prévalence des maladies cardiovasculaires dans cette population, qui, avec le diabète, est un facteur de risque majeur de gravité et de mortalité due à  la Covid-19.  L’impact  du contrôle glycémique apporte une pièce importante au puzzle complexe de  la prise en charge de cette maladie, et le meilleur choix de traitement antidiabétique reste à établir, même si l’introduction d’un traitement par insuline chez les patients diabétiques de type 2 atteints de Covid-19 est encouragée dès l’admission à l’hôpital. Le suivi des patients diabétiques après un épisode de Covid-19 s’avère important pour réajustement thérapeutique et dépistage des séquelles de cette infection. 

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Introduction 

Parmi la myriade de défis auxquels les médecins sont confrontés figure la gestion des patients pour lesquels le risque de Covid-19 est élevé, en particulier en cas de diabète et de maladie cardiovasculaire qui représentent des facteurs de risque majeurs de Covid-19 sévère et de mortalité selon des preuves épidémiologiques (1 , 2) ; d’ailleurs, dès le début de l’épidémie, les données chinoises ont indiqué que dans 25 % de décès liés à la Covid-19, on retrouvait une histoire de diabète et que l’hyperglycémie et le diabète constituaient un facteur prédictif indépendant de morbidité et de mortalité chez les patients avec un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (3) ; et donc le diabète a été rapidement identifié comme un facteur de gravité dès le début de la pandémie , ce qui, à juste titre, a beaucoup inquiété les patients diabétiques puisqu’ils semblent courir un risque accru de contracter  une forme plus sévère , expliqué:

• d’une part par une vulnérabilité de la réponse immunitaire secondaire au diabète, plus altérée par un déséquilibre glycémique chronique  qui présente un effet amplificateur à l’origine d’un sur-risque d’infection

• d’autre part, la COVID-19  est à l’origine des fluctuations glycémiques importantes au milieu d’une tempête de cytokines inflammatoires  responsables d’une maladie endothéliale  et donc une  défaillance multi-viscérale.

Dans cet article, nous  discutons des recommandations faites à ce jour quant à la prise en charge du patient diabétique avant , pendant et après avoir contracté la Covid-19, et examinons les implications des dernières preuves en se référant à des études et des méta-analyses ainsi aux avis des experts.

Pourquoi  la prise en charge  du diabète devrait-elle être revue  à l’ère de la COVID-19 ?

Toutes les données épidémiologiques plaident au risque majeur de contracter une forme sévère de  Covid-19 chez les diabétiques : commençant par les premières données provenant de Chine, qui ont établi que le diabète représentait, après l’hypertension artérielle, la deuxième comorbidité la plus fréquente chez les patients atteints de formes sévères de Covid-19 (4) ; suivie d’une méta-analyse qui  a montré un risque d’évolution vers une maladie critique ou mortelle augmenté d’un facteur 3 à 4 chez les patients diabétiques (OR = 3, 68,95 % CI 2,68-5,03; P < 0, 00001) (5) ; en passant par la grande étude française  observationnelle de CORONADO, qui a objectivé que l’âge, les complications diabétiques micro- et macro-vasculaires préexistantes, les apnées du sommeil appareillées, certaines variables biologiques sont indépendamment associés à un risque de mortalité précoce chez les patients diabétiques hospitalisés pour la  Covid-19. (6)

Le chevauchement physiopathologique  entre  ces comorbidités et la Covid-19, quant à leur état pro-inflammatoire et pro-coagulant , a ajouté une nouvelle complexité à la prise en charge du diabète (figure 1) (7, 8, 9). Cette inflammation peut se poursuivre après la résolution d’une Covid-19 aigue  (10) et  le risque de mortalité ou d’apparition d’événements cardiovasculaires  majeurs (MACE) peut rester élevé même après la sortie d’une hospitalisation (7). 

En effet, la Covid-19 constitue une double menace pour l’équilibre glycémique : à côté des caractéristiques intrinsèques du diabète, à savoir la survenue d’hyperglycémies majeures, confirmées par le risque accru de développer des épisodes d’acidocétose diabétique (11) qui  est généralement observée chez les patients qui présentent une hypovolémie en raison de la fièvre et d’un apport hydrique insuffisant (12)  et, d’autre part, par la survenue fréquente d’hypoglycémies, en relation, notamment, avec un apport alimentaire réduit (13), en plus d’autres mécanismes plus spécifiques à l’infection liée au SARS-CoV-2 expliquent cette évolution péjorative.

Comment prendre en charge un patient diabétique non encore infecté durant cette pandémie ?

Il a été prouvé qu’un mauvais contrôle du diabète affecte négativement le pronostic et favorise le risque de toute infection ; ce qui soulève la possibilité qu’un contrôle optimal de la glycémie à long terme dans la population générale des diabétiques puisse être d’une importance particulière pour réduire le risque de mortalité chez les patients qui contractent plus tard la Covid-19.   En général, la distanciation sociale et une bonne hygiène devraient être la norme d’une stratégie de prévention efficace. (14) Ainsi, l’accès aux prestataires de soins de santé devrait être assuré pendant cette pandémie. Pour cette raison, les services de télésanté peuvent être un outil utile pour la consultation des patients ou même la détection précoce d’éventuelles complications du diabète et des signes  d’infection (15).  En outre, les patients doivent se procurer suffisamment de médicaments, ainsi que des aiguilles, des bandelettes ou des capteurs de glucose à utiliser à domicile (14). L’accès à des professionnels de l’aide sociale peut être obligatoire dans certains cas, étant donné que la gestion du stress est cruciale pour la santé mentale et globale(15).  Il n’existe aucune preuve justifiant l’arrêt des médicaments prescrits pour l’hypertension, le diabète ou la dyslipidémie (14, 16).  Bien que de nombreuses théories suggèrent que l’utilisation chronique d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) puisse augmenter le risque et la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2 ; la Société européenne de cardiologie (ESC Council) recommande fortement la poursuite du traitement antihypertenseur chronique habituel, car il manque de preuves d’une éventuelle nocivité de ces médicaments (17),  même des données récentes indiquent  un bénéfice potentiel de ces traitements chez des patients diabétiques Covid-19 (19) . Un mode de vie sain, comprenant une alimentation équilibrée, en combinaison avec des exercices aérobiques réguliers et un entraînement de résistance à faible poids, est important pour maintenir un bon contrôle glycémique (16).

Comment prendre en charge un patient diabétique ayant contracté la COVID-19 ? 

Chez un patient diabétique et infecté par la Covid-19 confirmée, une surveillance stricte de la glycémie est requise, à la fois en milieu hospitalier et en quarantaine.

• Les patients DT1 :   nécessitent un monitoring glycémique intensif en raison du risque élevé de décompensation acido-cétosique  diabétique (ACD). L’augmentation de la prévalence d’ACD sévère chez les DT1 s’expliquerait, en partie, par un retard de la prise en charge hospitalière. Dès lors, il est nécessaire d’informer les patients quant à ce risque d’ACD en cas de Covid-19;  une (ré-) éducation par rapport aux signes cliniques typiques de l’ACD, une recherche des corps cétoniques (dans le sang ou les urines), des  mesures immédiates à prendre face à cette situation, un  contact urgent avec un professionnel spécialisé : toutes ces actions constituent un ensemble déterminant pour limiter le risque d’ACD dans ces circonstances particulières (18).

• les patients DT2 : sont à très haut risque cardiovasculaire et l’infection par le SARS-CoV-2 peut précipiter un événement aigu, tels qu’un infarctus du myocarde, des arythmies ou encore une décompensation cardiaque. À l’admission à l’hôpital, ces patients doivent bénéficier d’une évaluation en termes de facteurs de risque cardiométabolique.   Le contrôle glycémique impose certaines considérations spécifiques en cas de Covid-19 :

1- La metformine : demeure la thérapie de première ligne pour la majorité des patients .  En raison de son mécanisme d’action complexe, dont une activité anti-inflammatoire, la metformine pourrait réduire la survenue de formes sévères de Covid-19 et des données préliminaires d’analyses rétrospectives vont dans ce sens (20). À l’heure actuelle, en cas de situation aiguë (incluant la Covid-19), en raison du risque de dégradation parfois sévère de la fonction rénale pouvant favoriser la survenue d’une acidose lactique, il est recommandé d’interrompre le traitement par metformine et d’envisager une thérapeutique alternative pour assurer un bon contrôle métabolique en cas de la maladie modérée ou sévère, l’arrêt est suggéré pendant l’hospitalisation (16,21, 22).

2- Les sulfamidés hypoglycémiants (SH): Les doses SH doivent être adaptées en fonction de la glycémie des patients, de la diminution de la prise alimentaire et du risque d’hypoglycémie ; mais  l’arrêt est impératif chez les patients hospitalisés (22).

3- Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) : Bien que les inhibiteurs de la DPP-4 ont  été associés à un risque d’infection des voies respiratoires supérieures, ils ne modifient pas le risque de pneumonie et il n’existe pas de preuves suffisantes pour ou contre leur interruption.(23) De plus, la pénétration cellulaire du SARS-Cov-2 apparaît indépendante du récepteur DPP-4;  donc il n’existe pas de raison théorique pour modifier les traitements par inhibiteurs de la DDP-4 chez les patients DT2 (19).

4- Les inhibiteurs du cotransporteur glucose/sodium de type 2 (SGLT2i) : malgré les bénéfices cardio-vasculaires et rénaux obtenus  suite à l’utilisation des  SGLT2i, ces dernières  augmentent le risque d’ACD et les recommandations actuelles proposent, par mesure de précaution, d’interrompre ces traitements lors de toutes pathologies aiguës  (19). L’étude clinique DARE 19  chez des patients hospitalisés pour Covid-19, diabétiques ou non, présentant des facteurs de risque cardio-vasculaires, afin de comparer l’effet de la dapagliflozine versus placebo sur le risque de développer des complications sévères, a  montré que l’utilisation de SGLT2i chez les patients hospitalisés pour Covid-19 sont bien tolérés et ne semble pas augmenter le risque de mauvais résultats (25).

5- Les agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (ARGLP-1) Il n’y pas de recommandation à interrompre cette classe thérapeutique au cours  d’une pathologie aiguë et l’infection par SARS-CoV-2  (19).

6- Traitement par insuline :

Chez les patients traités par insuline, le traitement doit être poursuivi et un contrôle régulier de la glycémie (toutes les 3 heures ou encore par un monitoring continu de la glycémie) doit être encouragé. Le traitement doit être ajusté afin de rencontrer les objectifs thérapeutiques en fonction des comorbidités du patient  (26). Chez le DT2 non insuliné ayant contracté la Covid-19, un traitement précoce par insuline nécessitant une hospitalisation est recommandé et est associée à une meilleure évolution et une réduction du taux de mortalité en réduisant  le risque de développer une ACD ou un état d’hyper-osmolarité hyperglycémique chez les patients aigus (27). L’insuline exerce des effets immuno-modulateurs indépendants du contrôle glycémique, en réduisant la production de facteurs pro-inflammatoires (TNFα, IL-6). De plus, elle pourrait exercer une action protectrice contre le SARS-CoV-2 avec atteinte pulmonaire, en restaurant l’expression d’ACE2 à la surface cellulaire et en réduisant les niveaux d’angiotensine 2 (27). Compte tenu des multiples complications associées à la Covid-19, notamment la décompensation respiratoire, l’atteinte de la sécrétion d’insuline, l’aggravation de l’insulinorésistance, la survenue régulière de sepsis, les besoins en insuline sont habituellement élevés et donc  le recours à une insulinothérapie intraveineuse (IV) est recommandé chez de nombreux patients diabétiques hospitalisés, et certainement chez les patients diabétiques en unité de soins intensifs (19). Le but de l’insulinothérapie est de diminuer la variabilité glycémique, qui lorsqu’elle varie entre 3,9 et 10,0 mmol/L,  a été associée à une mortalité réduite par rapport aux patients mal contrôlés, dans une étude rétrospective multicentrique en Chine (30).  En effet, l’administration sous-cutanée d’insuline s’accompagne d’une plus grande variabilité de la glycémie (28), ainsi que l’alimentation continue par sonde, l’utilisation fréquente de corticostéroïdes par voie intraveineuse et la prescription de vitamine C ou d’autres médicaments qui  peuvent contribuer à une augmentation de la variabilité du glucose (31). Un monitoring strict de la glycémie, idéalement par  mesure continue du glucose, est indispensable afin d’ajuster, de manière précise et très régulière, le traitement par insuline.

La société francophone de diabétologie (SFD) a souligné des objectifs glycémiques individualisés  (29) selon le tableau  suivant  (Tableau 1) :

NB : L’utilisation de l’hydroxychloroquinea été initiée dans de nombreux pays comme prophylaxie contre l’infection au Covid-19 au début de la pandémie, afin de réduire  la charge virale. Cependant, l’hydroxychloroquine combinée à la metformine  est potentiellement toxique et  peut provoquer des hypoglycémies et  des arythmies cardiaques mortelles, ainsi qu’une  toxicité rétinienne en utilisation prolongée, surtout en association avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT, tels que les macrolides, les antiviraux et les antihistaminiques ; d’où la suspension  de son utilisation  en mai 2020 (32) .

Après Covid-19 : comment s’assurer que les patients retrouvent un contrôle optimal du diabète de type 2 ?

Pour les patients qui doivent  modifier temporairement leur régime hypoglycémiant, la question demeure de savoir quand  désintensifier l’insuline et optimiser le traitement après la guérison de Covid-19. Malheureusement, il n’est pas simple de déterminer si un patient s’est remis du Covid-19 ; même une fois que l’infection a disparu, d’autres séquelles peuvent persister pendant un certain temps, et le risque de réadmission, de MACE et même de mortalité restent élevés pendant un certain temps (33). Vue que les recommandations se concentrant plutôt sur les patients infectés ou à risque d’infection, l’absence d’orientation de suivi post Covid-19 est particulièrement préoccupante lorsque l’on sait que la prise en charge des patients en convalescence du Covid-19 peut être effectuée, dans la plupart des pays, par des non-spécialistes du diabète. De plus, de nombreux patients atteints de diabète de type 2 présentent également des comorbidités qui bénéficieraient des divers effets protecteurs cardio-rénaux offerts par les agents des classes SGLT2i et GLP-1 RA et les données de prescription de médicaments avant  et pendant la pandémie de Covid-19 ont montré que de nombreux patients éligibles ne reçoivent pas ces molécules (34). Cependant,  les experts préconisent une  désintensification  au moment de la sortie chez les patients ayant un régime d’insuline intensifié, en tenant compte de l’efficacité, de la sécurité, de la charge du patient, du confort du patient et de la satisfaction du patient à l’égard du traitement à l’insuline. La décision doit être basée sur une prise de décision partagée et éclairée avec le patient et d’autres spécialistes, en particulier les cardiologues et les néphrologues, avec lesquels des comorbidités spécifiques et des besoins particuliers doivent être discutés.  S’il est décidé que l’insuline ne doit pas être désintensifiée à la sortie, un délai de 1 et/ou 3 mois doit être fixé pour la réévaluation, ce qui pourrait impliquer des options de télémédecine telles que des visites en ligne, un contact téléphonique ou un accès à distance aux données de systèmes de surveillance de la glycémie (35).

Conclusion 

Le diabète et l’infection au Covid-19 peuvent entraîner le patient dans un cercle vicieux, avec des résultats imprévisibles et éventuellement défavorables. L’apparition soudaine de cette pandémie a forcé les diabétologues à prendre des décisions cliniques sans niveau de preuve normalement attendu et la plupart des orientations de gestion du diabète proviennent d’opinions d’experts du monde entier. L’insulinothérapie reste le traitement de choix en milieu hospitalier, et dont l’indication doit être revue après la résolution d’un épisode aigu de Covid-19 au cours d’un suivi qui devrait être planifié et codifié afin de rechercher d’autres séquelles de cette infection , notamment d’ordre cardio-vasculaire chez cette population vulnérable. 

Bibliographie :

1. Mantovani A, Byrne CD, Zheng MH, Targher G. Le diabète en tant que facteur de risque d’une plus grande gravité du COVID-19 et de décès à l’hôpital : une méta-analyse d’études observationnelles. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30:1236–48. CAS  PubMed  Centre PubMed  Article  Google Scholar 
2. Chung MK, et al. COVID-19 et maladies cardiovasculaires. Circ Res. 2021;128:1214–36. CAS  PubMed  Centre PubMed  Article  Google Scholar 
3. Xie J, Tong Z, Guan X, et al. Clinical characteristics of patients who died of coronavirus disease 2019 in China. JAMA Netw Open 2020;3:e20561
4. Évolution clinique et résultats des patients gravement malades atteints de pneumonie à SARS-COV à Wuhan, en Chine, étude rétrospective observationnelle monocentrique . Lancet  Respir Med .2020; doi: 10.1016/S2213-2600
5. Zhang JJY, Lee KS, Ang LW, et al Risk factors for severe disease and efficacy of treatment in patients infected with COVID-19 : a systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis. Clin Infect Dis2020:15:227-36.
6. Diabète et COVID-19 : les leçons de CORONADO Bertrand Cariou,^1,⁎ Pierre Gourdy,² Samy Hadjadj,¹ Matthieu Pichelin,¹ et Matthieu Wargny^1,3 Médecine Des Maladies Métaboliques. 2021 Feb; 15(1): 15–23. Published online 2020 déc. 15. French. DOI : 10.1016/j.mmm.2020.12.010
7. For the CORONADO investigators, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nation wide CORONADO study. Diabetologia. 2021;64:778–94.
8. Drucker DJ. Diabetes, obesity, metabolism, and SARS-CoV-2 infection: the end of the beginning. Cell Metab. 2021;33:479–98.
9. Hui Y, et al. The risk factors for mortality of diabetic patients with severe COVID-19: a retrospective study of 167 severe COVID-19 cases in Wuhan. PLoS ONE. 2020;15:e0243602
10. Harrison SL, Fazio-Eynullayeva E, Lane DA, Underhill P, Lip GYH. Higher mortality of ischaemic stroke patients hospitalized with COVID-19 compared to historical controls. Cerebrovasc Dis. 2021;50:326–31
11. Li J, Wang X, Chen J, et al. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes Metab 2020. https:// doi.org/10.1111/dom.14057
12. Accili D. Le COVID-19 peut-il causer le diabète ? Nat Metab. 2021;3:123–5. CAS  PubMed  Article  Centre PubMed  Google Scholar 
13. Scheen AJ, Marre M, Thivolet C. Prognostic factors in patients with diabetes hospitalized for COVID-19 :  findings from the CORONADO study and other recent reports. Diabetes Metab 2020:46:265-271.
14. Lim S, Bae JH, Kwon H-S, Nauck MA. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:11–30
15.  Korytkowski M, et al. A pragmatic approach to inpatient diabetes management during the COVID-19 pandemic. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:3076–87.
16. Izzi-Engbeaya C, et al. Adverse outcomes in COVID-19 and diabetes: a retrospective cohort study from three London teaching hospitals. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021;9:e00185
17. Koliaki C, et al. Clinical management of diabetes mellitus in the era of COVID-19: practical issues, peculiarities and concerns. J Clin Med. 2020;9:2288
18. Covid-19 et diabète , Paquot N (1), Radermecker RP (1), Rev Med Liege 2020; 75 : Supplément : S138-S14
19. Katulanda P, Dissanayake HA, Ranathunga I, et al. Prevention and management of COVID-19 among patients with diabetes: an appraisal of the literature. Diabetologia 2020;63:1440-52
20. Scheen AJ. Metformin and COVID-19 : from cellular mechanisms to reduced mortality. Diabetes Metabolism 2020. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.07.00
21. Koliaki C, et al. Clinical management of diabetes mellitus in the era of COVID-19: practical issues, peculiarities and concerns. J Clin Med.2020;9:2288
22. Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:546-50
23. Iacobellis G.. COVID-19 and diabetes: can DPP4 inhibition play a role? Diabetes Res Clin Pract.2020;162:108125. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. Scheen AJ. SGLT2 inhibition during the COVID-19 epidemic: Friend or foe ? Diabetes Metabolism 2020:46:343-4
25. Kosiborod MN, et al. Dapagliflozin in patients with cardiometabolic risk factors hospitalised with COVID-19 (DARE-19): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2021;9:586–94
26. Honiden S, Schultz A, Im SA, et al. Early versus late intravenous insulin administration in critically ill patients. Intensive Care Med 2008;34:881-7
27. Nakhleh A, Shehadeh N. Glycemic control of diabetic patients with coronavirus disease during hospitalization: a proposal for early insulin therapy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2020;318:E835-7
28. Chao WC, Tseng CH, Wu CL, et al. Higher glycemic varia- bility within the first day of ICU admission is associated with increased 30-day mortality in ICU patients with sepsis. Ann Intensive Care 2020;10:17.
29. COVID-19 et diabète: état des lieu/ Société Francophone du Diabète 2020
30. Zhu L,, She Z-G,, Cheng X,. et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 2020;31:1068–77. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Hamdy O,, Gabbay RA.. Early observation and mitigation of challenges in diabetes management of COVID-19 patients in critical care units. Diabetes Care. 2020;43:e81–2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32. #019 La chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l’infection par COVID-19 ? Dernière mise à jour le 25 octobre 2021. Société Française de  pharmacologie et de thérapeutique.
33. Ayoubkhani D, et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021;372:n693
34. Pintaudi B, et al. Clinical profiles and quality of care of subjects with type 2 diabetes according to their cardiovascular risk: an observational, retrospective study. Cardiovasc Diabetol. 2021;20:59
35. Nargesi AA, et al. Contemporary national patterns of eligibility and use of novel cardioprotective antihyperglycemic agents in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2021;10:e02108