La mucopolysaccharidose de type 1: A propos d’une observation familiale

H Siyoucef, A  Aouichet, A Bellal, NS Fedala

Service d’Endocrinologie et Maladies Métaboliques. CHU Bab El Oued.

Introduction

La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie rare  de surcharge lysosomale de transmission autosomique récessive. C’est  la plus commune des MPS.  Son incidence est estimée  à 1/100000. Elle est due à un déficit de l’enzyme α-L-iduronidase(IDUA), une enzyme lysosomale responsable du métabolise des  glycosaminoglycanes (GAG). Compte tenu de la large distribution de ces composés, les manifestations de la MPS I sont multisystémiques  (cœur, foie, os, cerveau …). L’expression clinique est très variable, en fonction de la sévérité de la pathologie qui se défini par la présence ou pas d’une atteinte neurologique.  Ainsi on  distingue 3 formes : la maladie de Hurler ou MPS I-H est la forme la plus sévère, elle se caractérise  par une atteinte multi viscérale et neurologique progressive ; la maladie de Scheie ou MPS I-S, forme moins sévère  sans  atteinte cognitive progressive  et la maladie de Hurler-Scheie ou MPS I-HS  qui  est une forme intermédiaire.  Elle  est à l’origine de morbidité prématurée élevée par atteinte cardiaque et pulmonaire, source d’handicap  et de neuro dégénérescence dans les formes sévères. Nous allons à travers cette observation illustrer les  aspects cliniques  et  évolutifs de cette pathologie.

Observation 

Trois patients : deux garçons et une fille, issus d’un couple consanguin de deuxième degré  ont consulté  pour retard statural.

Cas n°1 

SM, le deuxième de la fratrie, âgé de 9 ans et 4 mois, est né à terme par césarienne, avec un petit poids de naissance 2.8Kg<10°p/ courbe d’audipog pour une taille normal de  50 cm (50°p courbe AUDIPOG) et un périmètre crânien normal de PC 36cm (75°p / courbe )

ATCDS personnels :

Retard de développement psychomoteur. Marche à l’âge de 28 mois. Retard d’éruption dentaire, hydrocéphalie diagnostiquée à l’âge de 05 mois devant une macrocranie valvée à l’âge de 11 mois.

L’exploration neuroradiologique en résonance magnétique avait retrouvé une atrophie cortico sous corticale avec dilatation du système ventriculaire sans résorption transépendymaire, les espaces sous arachnoidiens sont libres  et  les structures médianes sont en place. Il existait  une formation kystique liquidienne iso intense au LCR occupant la grande citerne et communiquant en bas avec la 4eme ventricule qui est de volume normal. Il n’y avait pas de malformation osseuse ou nerveuse de la charnière cervico-occipitale. Aspect  compatible avec une hydrocéphalie passive sur atrophie avec malformation de Dandy Walker.

On note  par ailleurs  une hernie inguino-scrotale bilatérale constatée  à l’âge de 40j  opéré   à l’âge de 1 an et 4 mois avec reprise à J15  récidive à gauche et reprise chirurgicale en 2020, une invagination intestinale opérée en 2021, des Infections  respiratoires hautes  à répétition et une  adénoïdectomie à l’âge de 5 ans, récidivante.

L’enfant a consulté la première fois à l’âge de 5 ans  pour un retard statural dont l’exploration a objectivé un déficit en GH   mis sous traitement  substitutif  par hormone de croissance biosynthétique  avec une mauvaise observance et une mauvaise réponse thérapeutique.

L’examen clinique à son admission : Retrouve un déficit intellectuel important, une limitation des mouvements, un  retard statural estimé à : -3DS/TM= -1,5DS/TC   sous TRT par GH (fig. n°1a).

On note  une dysmorphie faciale, une macrocranie, un cou court, des traits épais, des narines larges, des lèvres et oreilles épaisses, cheveux durs bas implantés. Limitation de l’ouverture buccale stase salivaire, une macroglossie, une  voix nasonnée , un  écoulement nasal permanent  et un ronflement nocturne. L’abdomen est distendu  avec une hépatomégalie et splénomégalie palpables non douloureuses et une hernie inguinale gauche non compliquée. On retrouve   une   mobilité très réduite, une raideur articulaire diffuse, des  mains en griffe, des pieds plats, une scoliose, un périmètre de la marche réduit  à 10m/6min  et  une marche dandinante. L’examen des  organes génitaux   externes  note  un micropénis, un  testicule droit palpable en intrascrotal, un testicule gauche non palpable et une hydrocèle gauche.

 

Cas n°2 

S.AM âgé de 06ans et 04 mois  est né par césarienne à terme avec des données anthropométriques   à la naissance normaux( poids de naissance :  3Kg (25°p courbe AUDIPOG  pour une taille de = 50 cm (50°p audipog) et un PC : 35cm normal selon courbe AUDIPOG).  Contrairement  à son frère,le développent psychomoteur est normal. On observe   des  Infections respiratoires hautes à répétition dès l’âge de 4 ans.

L’examen clinique : Retrouve   un retard statural   estimé à -2.5DS/TM= -1,5DS/TC (fig n°1B) , une dysmorphie faciale, avec

macrocranie,  un cou court, des traits épais,  des narines larges, des lèvres et des oreilles épaisses, des cheveux durs bas implantés , une limitation de l’ouverture buccale et une stase salivaire, sans macroglossie.

La  voix  est nasonnée, avec écoulement nasal permanent et ronflement nocturne.  L’abdomen est distendu avec une hépatomégalie et splénomégalie non douloureuses. On note  une  raideur articulaire diffuse,des mains en griffe, un périmètre de la marche  réduit à  200m/6minutes et  une marche dandinante.

Cas n°3 

M. A âgée de 04 ans et 06 mois   est née par césarienne, avec des données anthropométriques à la naissance normaux : poids de naissance 2.8Kg  AUDIPOG, pour une taille de naissance = 49 cm AUDIPOG,  PC : 34cm.

Antécédents personnels :

On constate  un  développent psychomoteur correct, des Infections  respiratoires hautes à répétitions depuis l’âge  de 4 ans et  une faiblesse musculaire constatée à l’âge de 6 ans

L’examen clinique  révèle  un retard statural sévère estimé a -4DS/ Taille moyenne et 3DS/T.Cible , un poids à  13Kg  et un BMI à  15.7 kg/M² (fig n°1C). Une  dysmorphie faciale  similaire   à ses frères  avec  un abdomen distendu,  une  hépatomégalie et splénomégalie non douloureuses, une raideur articulaire diffuse,  des mains en griffe, des pieds plats, un  périmètre de la marche estimé a 200m/6min et une marche dandinante.  (Fig n°4)

L’exploration biologique  spécifique   a permis  de poser le diagnostic de la MPS type 1    (Tableau I)

Cas	GAG mg/ml	Activité enzymatique
1	93.58	0.3
2	87.63
3	131.46	0.1

Le diagnostic de a MPS est confirmé par l’étude génétique qui objective la même mutation chez  les trois enfants, C1598C>G

Un bilan paraclinique  complémentaire  hormonal et  viscéral a  objectivé un déficit complet en hormone de croissance  chez les trois patients. 

L’exploration radiologique : retrouve chez les trois cas des anomalies spécifiques de MPS. (Fig 5,6,7)

Le reste des explorations sont résumés dans le tableau II.

Au terme  de l’exploration clinique et paraclinique , les patients  sont  mis  sous  enzymothérapie  substitutive , 8 mois  après  le diagnostic en raison des  difficultés  de  disponibilité   du  traitement. L’évolution  a été   marquée  malheureusement  par  le décés  (arrêt  cardiorespiratoire) du  patient 1  , un  mois  après la  mise en route  du traitement . Au dernier  contrôle, on notait  une  amélioration  du périmètre de marche chez les deux autres.  

Discussion

Le  déficit en alfa-L-iduronidase   est  responsable de l’accumulation lysosomique progressive de dermatane-sulfate et d’héparane-sulfate  responsable d’une atteinte multi viscérale. L’expression clinique est très variable et dépend  du type de MPS I.

La  forme la plus sévère et la plus fréquente est la maladie de Hurler ;Elle début avant l’âge d’un an, se caractérise par  une dysmorphie, une organomégalie, une dysostose multiple, une atteinte cardio-respiratoire, une stagnation puis régression psychomotrice. En l’absence de traitement, le décès survient dans la première décade. Dans  la forme intermédiaire ou maladie de Hurler-Scheie, l’atteinte intellectuelle est modérée, il n’y a pas de régression psychomotrice. Sans traitement, l’espérance de vie est inférieure à 30 ans. Dans la forme la plus atténuée ou maladie de Scheie, le diagnostic est plus tardif, il n’y a pas d’atteinte intellectuelle et  la survie est prolongée. Le pronostic vital est conditionné par l’atteinte cardiorespiratoire. Il existe en fait un continuum entre ces différentes présentations cliniques.

Dans la majorité des cas, l’enfant naît après une grossesse et un accouchement normaux ; l’examen néonatal est normal. Les signes cliniques  apparaissent peu après la naissance et le diagnostic doit être évoqué avant l’âge d’un an devant l’association de hernies inguinales ou ombilicales, rhinites et otites chroniques, régression psychomotrice ou modification morphologique progressive. Malgré ce tableau  dysmorphique, l’âge médian au diagnostic est de  4,9 à 9,6 ans. Le manque de sensibilisation à la maladie et une mauvaise reconnaissance clinique sont les principales raisons du retard de diagnostic.

Les patients MPS présentant des symptômes non résolus sont souvent référés à plusieurs spécialistes (pédiatres, endocrinologues, pneumologues, rhumatologues, chirurgiens, orthopédistes…) avant qu’un diagnostic  ne soit posé.  Les  enquêtes  menées pour évaluer la reconnaissance et  le  diagnostic de la MPS I auprès des pédiatres, endocrinologues et des rhumatologues a révélé que moins de 40 % des spécialistes connaissaient la maladie.26%

des patients  MPS I sévère et 14 % des patients MPS1  atténuée ont déclaré avoir consulté > 7 spécialistes.

Le retard statural et une petite taille sont communs dans la MPS1. Des diminutions subtiles de la vitesse de croissance peuvent commencer dès l’âge de 2  ans   voir  1 an. Les délais de reconnaissance et de diagnostic restent  tardifs, en particulier pour les formes atténuées  et  lorsque  un GHD  est  diagnostiqué  en rapport  avec     une  selle  turcique  vide  secondaire et ou  une  hydrocéphalie (Cas  de  nos  patients).

Dans les formes atténuées et les formes modérées, le retard statural  peut être le mode révélateur de la MPS. Le diagnostic de ces formes reste un vrai challenge pour l’endocrinologue ou le  pédiatre, qui reçoivent généralement ces enfants pour un   retard   statural. La présence   concomitante  de certains symptômes  doit orienter vers une MPS  telles que des douleurs articulaires souvent attribuées à des douleurs de croissance, la mobilité articulaire réduite y compris l’extension, une  diminution de l’abduction et de l’antéflexion des épaules, la  déformation des coudes, la laxité ligamentaire  et une hypoplasie osseuse. L’association de ces signes cliniques  au retard  statural  nous a permis le diagnostic de cette MPS chez notre patiente. 

D’autres éléments  à  l’interrogatoire    doivent  évoquer   le  diagnostic   comme  des  interventions chirurgicales multiples (hernies abdominales, inguinale, ORL) ou  des  infections  otho-rhinolaryngées   à  un âge précoce par rapport à la population pédiatrique.  Le retard statural est de mécanisme physiopathologique complexe. L’ossification osseuse est particulièrement affectée, avec pour conséquence l’apparition d’une dysostose multiplex qui est la cause sous-jacente de la petite taille. D’importantes anomalies osseuses (cyphoscoliose, genuvarum) sont observées ;La structure cellulaire de la plaque de croissance est désordonnée avec  accumulation de GAG,  diminution du dépôt de la matrice osseuse,  une fonction ostéoblastique altérée et des chondrocytes hypertrophiques. 

Des anomalies endocriniennes   contribuent à l’aggravation  du  retard statural  comme  un  déficit en GH  chez les patients ayant reçu une irradiation totocorporelle pour une greffe de cellules souches hématopoïétique ou  secondaire  à  une  selle  turcique  vide  secondaire et ou  une  hydrocéphalie(Cas  de  nos  patients).Le déficit de croissance   s’aggrave   entre 5 et 12 ans.  En   présence  d’une  puberté retardée  ou  absente  en raison d’un hypogonadisme  hypogonadotrope   secondaire, la poussée de croissance pubertaire est  insignifiante ou absente et le  pronostic statural est aggravé.     La taille adulte atteinte dépend de la sévérité du phénotype  et  varie de 130 à 164 cm.

La raideur articulaire et les contractures sont des signes précoces et fréquents de MPS I atténuée.   La polyarthrite rhumatoïde  et  le  rhumatisme  articulaire  juvénile   sont   les  diagnostics  différentiels   les   plus courants. Une mobilité articulaire limitée, même modérée, en l’absence d’inflammation clinique ou biologique   doit faire suspecter un trouble MPS.Un bilan radiologique spécifique  doit  être  réalisé pour  rechercher des  anomalies radiologiques caractéristiques : Radiographies du bassin de face (coxa valga, dysplasie fémorale, dysplasie cotyloïdienne)  Rachis entier face et profil (vertèbre en rostre, cyphose thoraco-lombaire et scoliose) et main gauche de face (aspect effilé en sucre d’orge des métacarpiens) 

Le diagnostic  de certitude   repose  sur le dosage des GAG urinaire  et l’activité enzymatique spécifique (bas  chez les trois patients).  Ces analyses doivent être réalisées dans un laboratoire spécialisé, engagé dans une démarche de contrôle de qualité.  L’étude des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires permet d’orienter le diagnostic biologique en évitant des études enzymatiques inutiles. L’étude doit être à la fois quantitative et qualitative. La  confirmation biologique du diagnostic   repose sur la mise en évidence d’un déficit enzymatique profond en alpha-L-iduronidase (IDUA) dans les leucocytes. Cette activité peut également être mesurée sur les fibroblastes en culture. La valeur de l’activité enzymatique mesurée classiquement avec les substrats synthétiques ne permet pas de distinguer les formes sévères des formes atténuées. L’étude du gène IDUA  systématique permettra  d’identifier  la  mutation  génétique. Le gène codant l’alpha-L-iduronidase est localisé sur le chromosome 4 au locus 4p16.3. Il comporte 14 exons.  Au moins 100 mutations distinctes  ont été  identifiées, incluant des réarrangements géniques complexes, des mutations faux sens, non-sens, du site d’épissage, de grandes ou petites délétions intra géniques et des insertions. La mutation P533R retrouvée  chez nos patients est prédominante   dans la région méditerranéenne. De  plus, Il  faut  préciser qu’il n’existe  pas de corrélation phénotype génotype (Cas de nos  patients).

Sur  le plan thérapeutique,  les objectifs de la prise en charge  sont d’améliorer ou ralentir l’évolution de la maladie, d’améliorer la qualité de vie et l’insertion (sociale, scolaire ou professionnelle), d’informer le patient et sa famille sur sa maladie, prévenir les complications et améliorer sa prise en charge. Celle-ci est multidisciplinaire et spécialisée.     Le traitement spécifique repose sur l’enzymothérapie substitutive : laronidaze et  la greffe de cellules souches hématopoïétique et le traitement symptomatique qui vise  à  traiter les différentes  complications  présentes. Le choix du traitement  spécifique dépend du phénotype, de l’âge du patient et de son état neurologique. La greffe de cellules souche hématopoïétiques (GCSH) a montré de bons résultats chez certains patients. Le substitut enzymatique (laronidase) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché européen en tant que médicament orphelin en 2003.  Il  a montré son efficacité  en permettant  une amélioration de la capacité vitale, une augmentation du périmètre de marche, une diminution de l’hépatosplénomégalie et de l’excrétion urinaire de GAG.  Néanmoins la laronidase ne passe pas la barrière hématopoïétique  et n’a pas une action sur l’atteinte neurologique.

Le conseil génétique doit être effectué au  terme  de  l’exploration. Il a pour objectifs : d’informer les couples à risque de la probabilité de transmettre la maladie sous une forme homozygote, des conséquences cliniques potentielles d’une telle transmission et de la possibilité de réaliser un diagnostic prénatal. Le dosage enzymatique ne permet pas un diagnostic fiable des sujets hétérozygotes. L’identification du génotype du patient permet le dépistage des hétérozygotes intrafamiliaux.

Conclusion

Malgré  les avancées   dans  la  prise en charge  des  MPS, ces  maladies rares et graves sont encore sous-diagnostiquées ou avec retard du fait de leur non-reconnaissance par les cliniciens. Des tests diagnostiques urinaires de dépistage existent, avec une confirmation sur mesure leucocytaire de l’activité enzymatique. Plusieurs MPS peuvent bénéficier d’un traitement spécifique   . L’objectif reste un diagnostic et  une prise  en charge  le plus précoce possible  permettant   d’éviter  une   morbimortalité  élevée.

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