Obésité et COVID-19 : La collusion entre deux pandémies.

Par Dr . R . Zerarka,  Pr . N S . Fedala.

Service d’Endocrinologie et maladies métaboliques. C.H.U Bab El Oued.

Résumé : La pandémie inédite qui a fait ravage ces deux dernières années dans le monde, celle de la COVID-19, vient se superposer à une pandémie qui fait écho depuis plusieurs décennies. Celle du surpoids et de l’obésité. Leur collusion est dévastatrice. En effet, l’obésité représente un facteur de risque d’une forme sévère de COVID-19. Les sujets en situation d’obésité sont prédisposés à un risque accru d’hospitalisation en soins intensifs, de recours à une ventilation mécanique et à une surmortalité. Les sujets jeunes en sont particulièrement exposés. Les mécanismes physiopathologiques qui ont été mis en cause dans cette relation néfaste sont dominés par un état inflammatoire chronique de bas grade, une réponse immunitaire altérée,  des troubles des performances ventilatoires ainsi qu’une hypercoagulabilité. A l’inverse, la COVID-19 et les conséquences qu’elle a engendrées telles que le confinement et la sédentarisation ont modifié les habitudes de vie des personnes, les exposant au risque d’une prise pondérale

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Introduction 

Dès les premières semaines de l’émergence du nouveau coronavirus, le SARS-COV2, les études de cohortes chinoises ont rapidement identifié certains facteurs comme prédisposant aux formes sévères de l’infection : l’âge avancé, le sexe masculin, l’hypertension artérielle, le diabète et les maladies cardiovasculaires préexistantes (1). Lorsque la pandémie a atteint les autres régions du monde, où la prévalence de l’obésité est bien plus importante, cette dernière est au même titre apparue comme facteur prédictif d’une mauvaise évolution de la maladie, notamment chez les sujets jeunes. A travers cet article, nous mettons en exergue l’impact qu’a l’obésité sur la maladie COVID-19 et les mécanismes physiopathologiques potentiels pouvant expliquer cette association dangereuse.

Epidémiologie 

 Obésité dans le monde 

L’incidence de l’obésité a fortement augmenté au cours des dernières décennies dans les pays développés, les pays en transition économique et depuis peu, dans les pays à revenu faible.

Favorisée par une abondance alimentaire et par un développement technologique inédits déséquilibrant la balance

énergétique, l’obésité a vu sa prévalence tripler au niveau mondial entre 1975 et 2016. Plus d’1,9 milliards d’adultes dans le monde sont en surpoids. 650 millions d’adultes, 340 millions d’adolescents et 39 millions d’enfants sont obèses. Ce nombre ne cesse d’augmenter. L’Organisation Mondiale de la Santé estime que d’ici 2025, environ 167 millions de personnes – adultes et enfants – seront en moins bonne santé parce qu’elles sont en surpoids ou obèses. De ce fait, cette pandémie représente un problème de santé majeur auquel sont exposées nos sociétés (2). 

 COVID-19 chez les obèses 

La pandémie due à la COVID-19 vient se superposer à celle de l’obésité. La collusion est dévastatrice du fait de l’impact qu’a l’une sur l’autre.

En effet, l’obésité s’est avérée être un facteur péjoratif prédictif de mauvaise évolution de la maladie COVID-19 en favorisant l’hospitalisation en Unité de Soins Intensifs (USI), le recours à la ventilation mécanique et en augmentant le risque de décès.

Une méta-analyse de 12 études portant sur un total de 34.390 patients comparant des patients obèses (≥ 30 kg/m²)  avec des patients en normo-poids tous infectés par le SARS-COV2 a montré une augmentation du risque de forme sévère de la COVID-19 (OR = 3,08, IC 95 % 1,78-5,33, p < 0,001). Cette augmentation était proportionnelle à l’IMC avec une relation exponentielle (3).

Une étude Américaine comprenant 3.615 patients de moins de 60 ans a rapporté un risque d’admission en USI ou de ventilation mécanique multiplié par 3,6 si l’IMC était ≥ 35 kg/m² (4).

Le risque de décès est également accru chez les sujets en situation d’obésité comme le montre une étude Britannique multicentrique regroupant 20.133 (HR : 1,33) (5).

La relation entre obésité et COVID-19 sévère est particulièrement nette chez les personnes plus jeunes. L’obésité pourrait donc déplacer les formes sévères de Covid-19 vers des âges plus jeunes comme l’a notamment suggéré une étude américaine parue en mai 2020 dans The Lancet (6) et une étude singapourienne publiée en octobre 2020 dans Clinical Infectious Diseases (7).

L’ « obesity paradox » remis en question 

Le terme « obesity paradox » fait référence à l’observation selon laquelle les patients très obèses peuvent avoir un pronostic équivalent voire meilleur lors d’une hospitalisation en soins intensifs que les patients non obèses. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ce phénomène, notamment un pré-conditionnement offrant un état pro-inflammatoire chronique limitant les effets néfastes d’un deuxième coup plus agressif (comme une lésion pulmonaire), une réserve métabolique plus importante avec davantage de résistance au catabolisme, un biais de sélection (un plus bas seuil d’admission pour les patients obèses), ou encore une mauvaise classification en SDRA en cas d’atélectasies bilatérales. Toutefois, ce paradoxe  ne semble pas se vérifier dans la pandémie actuelle de Covid-19 (8). 

Mécanismes physiopathologiques 

Rappel sur le tissu adipeux 

L’excès d’énergie fourni par l’alimentation est stocké sous forme de graisse dans le tissu adipeux blanc (TAB), ubiquitaire dans le corps. Le TAB est subdivisé en deux grandes catégories; viscéral et sous-cutané (FIG1). Le tissu adipeux viscéral a un comportement plus lipolytique que le tissu adipeux sous-cutané. Il favorise l’insulino-résistance. En effet, l’augmentation de la lipolyse cause un relargage massif d’acides gras libres dans la circulation veineuse systémique (acides gras en provenance du tissu adipeux sous-cutané) et dans la circulation portale (acides gras en provenance du tissu adipeux viscéral). Ces acides gras inondent le foie et participent largement à l’afflux de lipides qui entraîne l’apparition de la stéatose (stockage ectopique). Ces acides gras vont également inonder le système musculaire squelettique et participent à l’apparition d’une insulinorésistance de ce dernier. Cela entraîne un défaut de captation du glucose sérique par le système musculaire. Cet excès de glucose circulant est capté par le foie et participe à la formation de lipides intra-hépatiques via la lipogenèse de novo (9).

La capacité d’expansion du TAB dépend de l’augmentation de la taille de ses adipocytes (hypertrophie), ou du développement de nouveaux adipocytes à partir de cellules souches tissulaires (hyperplasie). L’hyperplasie, observée essentiellement dans le tissu adipeux sous-cutané, est considérée comme une adaptation saine, le tissu étant capable de maintenir une vascularisation adéquate. L’hypertrophie des adipocytes, qui concerne surtout le tissu adipeux viscéral, est en revanche associée à une hypoxie en raison de la taille massivement augmentée des cellules. Les adipocytes hypoxiques se nécrosent alors, ce qui entraîne une infiltration par des macrophages et une augmentation de cytokines (10).

Tissu adipeux et état inflammatoire chronique de bas grade

Comme dit précédemment, les adipocytes hypertrophiés recrutent des macrophages polarisés qui induisent uneinflammation par la production de cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1, IL-10 et MCP-1). L’hypertrophie des adipocytes engendre aussi unelibération exagérée de leptine (molécule pro-inflammatoire) et à contrario une production diminuée d’adiponectine (molécule anti-inflammatoire). Cet ensemble d’altérations crée un état inflammatoire chronique de bas grade (11).

Cet état se surajoute à la réponse inflammatoire de l’hôte en réponse à l’infection virale et contribue à amplifier la tempête cytokinique, facteur de mauvais pronostic lors d’une infection au SARS-COV2 (FIG2).

En outre, il existe du tissu adipeux ectopique en intra-thoracique, médiastinal et épicardique, producteur de cytokines inflammatoires. Des dépôts lipidiques au niveau des espaces alvéolaires seraient responsables d’un infiltrat inflammatoire contribuant à la formation d’un œdème massif qui entraînerait le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) et la nécessité d’une assistance ventilatoire (12).

Tissu adipeux et dérégulation immunitaire 

L’immunité adaptative est  altérée, caractérisée par une activation retardée de l’immunité à médiation cellulaire Th1 et une lymphopénie (cluster de différenciation (CD4+ et CD8+) avec pour conséquence une susceptibilité accrue des patients obèses aux infections virales (13)

Troubles de la mécanique ventilatoire

Il est bien connu que chez le sujet obèse, les performances ventilatoires sont altérées du fait (14):

• D’une diminution de la force des muscles respiratoires.

• D’une réduction des volumes pulmonaires efficaces (par diminution de la compliance du système respiratoire et réduction de la capacité résiduelle fonctionnelle par augmentation de la pression intra-abdominale, avec ascension des coupoles diaphragmatiques).
• D’une augmentation des résistances des voies aériennes.
• D’une réduction des échanges gazeux.

De plus, l’obésité est souvent associée à des pathologies pulmonaires aggravant davantage la fonction respiratoire (SAS, asthme, le syndrome restrictif, syndrome obésité-hypoventilation).

Dans les circonstances d’une infection au SARS-COV2 susceptible d’entraîner une hypoxie, les anomalies préexistantes accélèrent l’évolution vers une ventilation mécanique

Coagulopathie 

En cas d’obésité, des anomalies de la fonction plaquettaire, une augmentation des facteurs pro-coagulants (facteurs VII, VIII et fibrinogène) et une hypo-fibrinolyse sont observées (15). Il en résulte une hypercoagulabilité responsable de thromboses veineuses avec risque d’embolies pulmonaires. Les événements thrombotiques, dont des micro-thrombi disséminés en rapport avec une micro-angiopathie, constituent un facteur majeur de mauvais pronostic.

Surexpression des récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 et réservoir viral

L’internalisation du virus SARS-COV2 au niveau de la cellule hôte semble s’opérer via sa liaison au récepteur membranaire constitué par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2 ou ECA2). Bien que cette notion soit encore controversée, l’ACE2 serait surexprimée au niveau du tissu adipeux, facilitant ainsi la pénétration du virus et augmentant la charge virale. Le tissu adipeux agirait dans ce cas comme un réservoir viral (16).

Microbiote intestinal 

Le virus ayant été identifié dans les matières fécales, son excrétion et son éventuelle transmission féco-orale ont été suggérées. L’inflammation et le dysfonctionnement vasculaire observés chez l’obèse pourraient accentuer la perméabilité intestinale avec pour conséquence la translocation virale mais aussi bactérienne. La diffusion systémique de pathogènes d’origine bactérienne (tels que les lipopolysaccharides) stimulerait davantage le système immunitaire. Ceci jouerait ainsi un rôle synergique avec l’infection au SARS-COV2 et l’inflammation chronique de bas grade de l’obésité dans la genèse de la tempête cytokinique (17).

Association à d’autres comorbidités 

Il existe une intrication entre le diabète, l’hypertension artérielle, les pathologies cardio-rénales et le surpoids /Obésité qui surviennent classiquement sur le même terrain. Toutes ces comorbidités sont aujourd’hui reconnues comme jouant un rôle prépondérant dans la survenue des formes graves voire létales de COVID-19 et sont prédictives d’une évolution défavorable.

Difficultés à l’accès aux soins 

Autre fait marquant retrouvé dans la littérature est la difficulté qu’ont éprouvé les sujets obèses à l’accès aux soins.

Les centres médicaux (surtout aux États-Unis) ont évoqué les difficultés concernant le transport bariatrique, les ressources en imagerie, l’intubation en cas de détresse respiratoire, les soins infirmiers et les changements de position des patients sous respirateur, lorsque l’indice de masse corporelle était élevé voire très élevé, ce qui a compliqué la prise en charge de cette population de patients (18).  

La figure 3 récapitule  les  mécanismes physiopathologiques responsables  de  la  morbi-mortalité du  sujet obèse infecté  par  la COVID-19.

COVID-19 et santé mentale des sujets souffrant d’obésité 

La situation inédite de pandémie que nous avons connue a eu des conséquences dévastatrices sur la santé mentale de tous. Le sujet obèse a été plus impacté que le reste de la population. En plus du confinement , de l’isolement et la réclusion, du manque de contact avec les proches, de la peur de la COVID-19 en elle-même, l’incertitude, la perte de contrôle sur sa vie, la peur de la mort et les difficultés du deuil, les difficultés matérielles, pratiques et économiques …etc  Sans  oublier que la stigmatisation et les discours médiatiques marginalisant les personnes en situation d’obésité n’ont fait qu’aggraver leur souffrance psychique, les rendant ainsi plus vulnérables (20).

Impact de la COVID-19 sur le poids 

Les changements du mode de vie imposés par la pandémie et le confinement (sédentarisation, modification des habitudes alimentaires, stress …) ont contribué fortement à une prise de poids de la population mondiale (FIG 4).

Sur le plan alimentaire, les études montrent des résultats discordants. Certaines mettent en évidence une consommation accrue de l’alimentation malsaine, un nombre plus élevé de repas principaux et davantage de grignotage (20). Pendant que d’autres plaident plutôt en faveur d’une hausse de la prise de repas faits maison, une diminutionde la fréquence du saut de petit-déjeuner, et une consommation plus importante de fruits (21).

Les données se rejoignent cependant sur un point ; on note une augmentation de la prise de produits sucrés à index glycémique élevé.

Une sédentarisation a aussi été constatée  du fait  des mesures de confinement. L’étude ECLB-COVID19 a montré que le confinement à domicile a eu un effet négatif sur tous les niveaux d’intensité d’activité physique. De plus, le temps passé en position assise quotidiennement est passé de 5 à 8 h par jour (20).

COVID-19 et chirurgie bariatrique

Le seul traitement efficace actuel de l’obésité est la chirurgie métabolique avec un bénéfice rapide et durable (22). Durant la pandémie, il a été montré qu’un antécédent de chirurgie bariatrique accompagné d’une perte de poids et d’amélioration métabolique est associé à une diminution d’hospitalisation et d’admission en USI chez les sujets atteints d’obésité sévère infectés par la COVID-19 (23). Malheureusement, celle-ci a eu un impact négatif sur la programmation de la chirurgie. Les interventions ont été reportées et les délais de prise en charge allongés. A cet effet, des recommandations publiées par « Diabetes Surgery Summit consensus conference series » ont vu le jour afin de prioriser certains candidats à la chirurgie bariatrique en fonction de l’indication de cette dernière et du profil patient (24).

Conclusion 

L’obésité représente un facteur de risque d’une forme sévère de COVID-19. Les données épidémiologiques démontrent une susceptibilité accrue de recours à une ventilation mécanique et au décès. Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont avancés pour expliquer cette relation. Par ailleurs, le confinement a occasionné une augmentation pondérale qui accentue encore cette susceptibilité. Dès lors, les cliniciens doivent être particulièrement attentifs aux patients souffrant d’obésité qui nécessitent une prise en charge spécifique.

Bibliographie :

1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical Course and Risk Factors for Mortality of Adult Inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A Retrospective Cohort Study. Lancet 2020;395:1054-62.2
2. World Health Organization (WHO), https://www.who.int
3. Pranata R, Lim MA, Yonas E, et al. Body mass index and outcome in patients with COVID-19 : a dose-response meta-analysis. Diabetes Metab 2020;S1262-3636:30097-5.
4. Lighter J, Phillips M, Hochman S, et al. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for Covid-19 hospital admission. Clin Infect Dis2020;71:896-7.
5. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020;369:m1985.
6. Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obesity could shift severe COVID-19 disease to younger ages. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1544-1545. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31024-2
7. Ong SWX, Young BE, Leo YS, Lye DC. Association of Higher Body Mass Index With Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Younger Patients. ClinInfect Dis. 2020 Nov 19;71(16):2300-2302.
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9. Machado MV, Diehl AM. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis.Gastroenterology 2016;150:1769–77. doi:10.1053/j.gastro.2016.02.066.
10. Cypess AM.Reassessing Human Adipose Tissue. N Engl J Med. 2022 Feb 24;386(8):768-779.
11. Mraz M, Haluzik M (2014) The role of adipose tissue immune cells in obesity and low-grade inflammation. J Endocrinol 222:R113–R127
12. Zhao L. Obesity accompanying COVID-19: the role of epicardial fat. Obesity (Silver Spring) 2020
13. COVID-19 sévère, une nouvelle complication à ajouter aux nombreuses comorbidités de l’obésité. Rev Med Liege 2020; 75 : Supplément : S146-S152
14. Puhl RM, Heuer CA. The Stigma of Obesity: A Review and Update. Obesity (Silver Spring) 2009;17:941-64.
15. Vilahur G, Ben-Aicha S, Badimon L. New Insights into the Role of Adipose Tissue in Thrombosis.Cardiovasc Res 2017;113:1046-5
16. Bornstein SR, Dalan R, Hopkins D, et al. Endocrine and metabolic link to coronavirus infection. Nat Rev Endocrinol 2020;16:297–8.
17. Ferreira C, Viana SD, Reis F. Gut Microbiota Dysbiosis-Immune Hyperresponse-Inflammation Triad in Coronavirus Disease 2019 (Covid-19): Impact of Pharmacological and Nutraceutical Approaches. Microorganisms 2020 ;8(10):1514.
18. Sutin AR, Robinson E, Daly M, et al. BMI, weight discrimination, and psychological, behavioral, and interpersonal responses to the coronavirus pandemic. Obesity (Silver Spring) 2020;28:1590–4.
19. Cyrielle Caussy.Obésité et infection par la COVID-19 :une liaison dangereuse. Médecine Des Maladies Métaboliques. tome 15 n83 mai 2021
20. Ammar A, Brach M, Trabelsi K, et al. Effects of COVID-19 Home Confinement on Eating Behaviour and Physical Activity: Results of the ECLB-COVID19 International Online Survey. Nutrients 2020;12:1583.
21. Flanagan EW, Beyl RA, Fearnbach SN, et al. The Impact of COVID-19 Stay-At-Home Orders on Health Behaviors in Adults. Obesity (Silver Spring) 2021;29:438-45.6
22. Sjöström L., Narbro K., Sjöström C.D. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741–752.
23. Aminian A, Tu C, Milinovich A, Wolski KE, Kattan MW, Nissen SE. Association of Weight Loss Achieved Through Metabolic Surgery With Risk and Severity of COVID-19 Infection. JAMA Surg. 2022;157(3):221–230.
24. Rubino F, Cohen RV, Mingrone G, etal.Bariatric and metabolic surgery during andafter the COVID-19 pandemic: DSS recommendations for management of surgicalcandidates and postoperative patientsand prioritisation of access to surgery. LancetDiabetes Endocrinol 2020;8.