Thyroïde et COVID-19 : De la physiopathologie aux implications pratiques.

Par Dr. I. Benoumechiara, Pr. NS. Fedala

Service d’Endocrinologie et Maladies Métaboliques. Chu De Bab El Oued.

Résumé : L’émergence du Covid-19, ces trois dernières années  a  montré qu’il agit  comme une pathologie multisystémique touchant les différents organes y compris ceux du système endocrinien comme la thyroïde.

De multiples cas ont été décrits : Thyroïdite subaigue,  maladie de Basedow ainsi que l’hypothyroïdie et le syndrome de basse T3. Et même après convalescence, certains patients  développent un Covid long, dont la symptomatologie pourrait évoquer un dysfonctionnement de la thyroïde.

Toutes ces manifestations renforcent l’existence d’un lien entre l’infection au SARS-Cov-2 et la thyroïde, complexe et bidirectionnel, qui doit être connu par les praticiens en charge des patients atteints du Covid-19 avec tout son retentissement clinique et pronostique afin de prodiguer  les meilleurs soins possibles et faciliter leur prise en charge.

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Introduction 

Le 16 novembre 2019 est une date marquante dans l’histoire humaine moderne, par l’apparition d’une maladie infectieuse émergeante, provoquée par le coronavirus SARS-CoV-2, déclarée par l’OMS comme une pandémie le 11 mars 2020. Une vraie urgence sanitaire qui était à l’origine d’un bilan lourd de mortalité et d’une morbidité directe ou indirecte pour certains patients.  

Toujours d’actualité en 2022, avec l’apparition de nouveaux variants, et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette infection, du concept de Covid long ainsi que des différents retentissements sur l’organisme y compris le système endocrinien.

Plusieurs questions autour de la thyroïde émergent, concernant l’impact des pathologies thyroïdiennes sur la sévérité du Covid et vice versa, les implications sur le traitement hormonal et le retentissement thyroïdien des traitements utilisés contre le Covid y compris les vaccins, l’apparition de novo de pathologies thyroïdiennes et leurs particularités dans ce contexte particulier.

Le but  de  cet article  est de synthétiser les données de la littérature autour de  cette thématique et de souligner les recommandations pratiques pour les praticiens.

Bases physiopathologiques 

L’infection au SARS-CoV-2, se fait principalement par voie respiratoire, et le rôle de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur cellulaire principal du coronavirus, afin de pénétrer dans la cellule hôte est bien connu. (1)

Les études ont prouvé que l’ARN viral a été retrouvé dans le sang, les urines et les selles des patients infectés témoignant ainsi que, lors de l’infection, la dissémination extra-pulmonaire est possible et peut toucher plusieurs organes exprimant les récepteurs ACE2, y compris la thyroïde (travaux de Li et al, Rotondi et al). (1,2)

La localisation anatomique de la thyroïde, qui est contiguë aux voies respiratoires supérieures, le site d’entrée principal de ce virus, et la richesse de cette glande endocrine en récepteurs ACE2 (travaux de Rotondi et Al) (2), soutiennent davantage l’hypothèse selon laquelle elle pourrait être une cible du SARS-CoV-2.

Cette hypothèse a été confirmée par l’émergence de cas de pathologies thyroïdiennes de novo ou d’aggravation de thyroïdopathies connues  chez des patients infectés au Covid 19.  Ainsi que la découverte d’ARNm du SARS-CoV-2 au niveau des thyréocytes (travaux de Macedo et al, 2022) (3)

Le  mécanisme d’action  du SARS- CoV-2 au niveau du poumon

Ce virus est un nouveau coronavirus, plus précisément un nouveau betacoronavirus. Il a été identifié dans la ville de Wuhan (Chine), appelé initialement par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)  CoV-2019 puis SARS-CoV-2 par le comité international de taxonomie des virus (1).

Ce virus est responsable de la maladie nommée la COVID-19, caractérisée principalement par un tableau de pneumonie virale sévère.

Une particule sphérique d’un diamètre de 80-120 nm (4) composée d’ARN simple brin et de cinq protéines de structure dont principalement la protéine Spike avec trois autres protéines transmembranaires et la protéine de capside.

La figure 1 illustre les différentes étapes de cette infection virale, depuis sa fixation sur le récepteur ACE2 par le biais de la protéine Spike, jusqu’à la reproduction de nouvelles particules virales (1).

Le  mécanisme d’action  du SARS- CoV-2 au niveau de la thyroïde et l’axe thyréotrope 

Durant cette pandémie émergente de Covid 2019, trois grandes questions en matière de thyroïde ont suscité l’intérêt des chercheurs:

1. L’effet de l’infection au SARS-CoV-2 sur la thyroïde.
2. L’effet de l’infection au SARS-CoV-2 sur l’axe Hypothalamus-Hypophyse-Thyroïde.
3. L’effet de la thyroïde pathologique sur l’infection au COVID-19.

Plusieurs travaux sont publiés avec des résultats parfois contradictoires, témoignant de la complexité de cette pathologie dont les différentes facettes ne sont pas encore entièrement connues.

1-Effet de l’infection au SARS-CoV-2 sur la thyroïde 

L’impact des infections virales autres que le SARS-CoV-2 sur la thyroïde est bien connu, y compris celui de la même famille des coronavirus le SARS-CoV-1(6).

Plusieurs études ont été réalisées pour étudier ce nouveau coronavirus ainsi que ses effets sur la thyroïde, en comparaison avec le SARS-Cov-1 connu pour ses effets délétères sur les cellules thyroïdienne (6),  ainsi que son lien avec le système HLA(7,8,9). 

La différence entre les infections au SARS-CoV-1 et celles au SARS-CoV-2, est que ces dernières ont un effet moins sévère sur la thyroïde (6).

Comme au niveau du poumon, après une dissémination extra-pulmonaire,  le SARS-CoV-2 se fait via les ACE2. Les résultats de l’étude de Rotondi et al (2021) indiquent clairement que l’ARNm codant pour le récepteur ACE-2 est exprimé dans les cellules thyroïdiennes folliculaires (2).

Au cours des infections liées au coronavirus SARS-CoV-2, les atteintes thyroïdiennes sont dues principalement à une action directe du virus sur la glande endocrine induisant l’infection et indirecte par la réponse immunitaire responsable des lésions cellulaires. Les infections au SARS-CoV-2 peuvent induire une thyroïdopathie ou aggraver une pathologie préexistante.

Les résultats des études sur autopsies de patients décédés par Covid 19, au niveau de la thyroïde,  étaient parfois contradictoires à propos de l’atteinte des cellules folliculaires (6,8).

La majorité de ces études ne retrouvait pas d’anomalies morphologiques ni d’infiltration lymphocytaire ou de lésions inflammatoires, et constatait l’absence de destruction cellulaire au niveau de la thyroïde survenant en post infection au SARS-CoV-2, mais, néanmoins, un taux élevé d’apoptose (6).

L’infection virale au SARS-CoV-2 peut induire la pathologie thyroïdienne en libérant des antigènes suite à une nécrose ou apoptose cellulaire, causant la sécrétion des cytokines et chemokines pro-inflammatoires et/ou des anomalies d’expression du HLA-DR avec activation des toll-like receptors (TLRs). Certains sous types HLA sont plus prédisposés à développer une thyroïdite subaiguë, tel que HLA-Bw35 (9,10).

Dans un terrain prédisposé à l’auto-immunité thyroïdienne, une pathologie dormante telles que la thyroïdite d’Hashimoto ou la maladie de Basedow peut devenir patente en cas de Covid 19, suite à la synthèse d’anticorps facilitateurs (T helper (Th) 2-mediated autoantibody synthesis and Th1-mediated cellular immunity) (9, 11), (Figure 2)

2-L’effet du SARS-CoV-2 sur l’axe Hypothalamus-Hypophyse-Thyroïde 

Au cours des infections Covid-19, le génome du SARS coV2 est retrouvé dans le cytoplasme hypothalamique. L’immuno-histochimie de l’anté-hypophyse sur les autopsies de 5 patients, a objectivé une réduction significative du nombre et l’immuno-réactivité des cellules thyréotropes à l’origine d’une baisse de la TSH (3).  Les hypothèses (6) expliquant cette atteinte sont :

1. Action directe du virus sur l’hypophyse (hypophysite).
2. Action indirecte du virus par la libération de cytokines pro-inflammatoires et l’orage cytokinique.
3. Stress chronique par hypoxie.
4. Effet spécifique de certains médicaments tels que les corticoïdes.

En conclusion : Plusieurs atteintes thyroïdiennes peuvent être observées au cours de la Covid-19, principalement des tableaux de thyroïdite subaiguë, plus rarement une thyrotoxicose, une hypothyroïdie primaire ou secondaire ou un syndrome de basse T3. (Figure 3)

3-L’effet de la thyroïde pathologique sur l’infection à la COVID 19 

Le rôle des hormones thyroïdiennes sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire ainsi que leurs effets sur l’immunité innée et acquise pourraient expliquer un impact éventuel sur le pronostic d’une infection au SARS-coV-2, la T4 et T3 augmentant la synthèse et la libération des cytokines impliquées dans « l’orage cytokinique » qui peut être induit par l’infection virale et, inversement, l’infection peut engendrer « la crise thyréotaxique », en décompensant une hyperthyroïdie, et augmenter leur risque de mortalité (6).

La T4 active également les plaquettes, ce qui peut l’incriminer dans les phénomènes thrombotiques durant la COVID-19(6). 

De ce fait, les hormones thyroïdiennes et les molécules de signalisation immuno-modulatrice sont incriminées dans l’interaction entre la thyroïde et le virus.

Pas d’évidences cliniques que les patients ayant des antécédents de pathologies thyroïdiennes auto-immunes, de dysfonction thyroïdienne, goitres, nodules ou cancers thyroïdiens seront plus susceptibles de contracter l’infection au SARS-CoV-2 ou de développer plus de formes sévères.

Néanmoins, les patients recevant des traitements immunosuppresseurs tels que les glucocorticoïdes pour une ophtalmopathie basedowienne par exemple, ou chimiothérapie pour un cancer sont plus à risque de contracter l’infection.   (6)

En conclusion : Le lien entre la thyroïde et l’infection au SARS-Cov2 est  complexe et bidirectionnel dont le mécanisme physiopathologique reste non entièrement  élucidé.

Les différentes atteintes thyroïdiennes observées au cours de la Covid 19 

La thyroïde représente la deuxième cible par ordre de fréquence après les testicules. Les atteintes thyroïdiennes peuvent se repartir en (11):

• Atteintes majeures :
• La thyroïdite subaiguë (forme typique douloureuse et forme atypique indolore).
• Les pathologies thyroïdiennes auto-immunes (la thyroïdite silencieuse et la thyroïdite du post partum).
• L’hypothyroïdie primaire de Hashimoto.
• La maladie de Basedow.

• Atteintes mineures :
• Le syndrome de basse T3 ou Non-Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)

Par ailleurs, l’atteinte de l’axe thyréotrope peut se manifester par une hypothyroïdie centrale. ( Figure 4) 

1. Thyroïdite subaiguë (Thyroïdite de DU QUERVAIN)

Elle représente la manifestation la plus fréquente au cours des infections au Sars CoV-2, et est causée par le virus ou le processus inflammatoire post viral chez des patients prédisposés génétiquement. 

Une association avec le système HLA a été décrite (6,7), principalement HLA-Bw35, HLA-B67, HLA-B15/62, HLA-Drw8 (9) et plus récemment HLA- B*35, HLA-B*18 :01, HLA-DRB1*01 :01, HLA-C*04 :01(10). 

Le mécanisme physiopathologique au cours de la Covid 19, semble impliquer la réaction inflammatoire systémique secondaire à l’action des interleukines  6 (IL6), et l’induction immunologique par le virus. Selon les travaux de Lania et al, les  patients avec une thyrotoxicose ont des taux plus élevés d’IL-6 que ceux sans thyrotoxicose, et la thyrotoxicose peut survenir chez 10-20% des patients avec COVID-19 (12). 

Les thyroïdites associées à la COVID-19 se divisent en deux groupes (12):

• Les thyroïdites destructrices asymptomatiques, précoces, survenant en général chez des hommes avec une forme sévère de COVID-19, et associées à une lymphopénie.
• Les thyroïdites subaiguës douloureuses, survenant en moyenne un mois après l’épisode de COVID-19, survenant en général chez des femmes,  associées à une hyperleucocytose modérée.

La thyroïdite subaiguë douloureuse : Cette atteinte inflammatoire de la thyroïde est bien connue, survenant dans les post infections virales (coxsackie, adenovirus, Epstein-Barr virus (EBV), cytomégalovirus (CMV),…). Au cours de la Covid 19, pareil, elle se manifeste par une tuméfaction douloureuse, fièvre, asthénie et palpitations ; avec un syndrome inflammatoire biologique (CRP et VS élevées). Le profil hormonal peut être normal mais, fréquemment, on constate une hyperthyroïdie et à l’échographie thyroïdienne, un aspect de plages hypo échogènes focales non vascularisées avec une absence de fixation à la scintigraphie thyroïdienne.

L’apparition de la thyroïdite subaiguë au cours du COVID 19, peut être rarement concomitante
à l’infection. Le plus souvent, un délai 2 à 7 semaines après le diagnostic de l’infection au
SARS-CoV-2 est rapporté dans la littérature. La fièvre  dans ce contexte n’est plus un signe en faveur du diagnostic, ce dernier est suspecté devant la douleur cervicale et les signes de thyrotoxicose.

Le diagnostic différentiel avec une maladie de Basedow peut être difficile,  devant le tableau de thyrotoxicose. Izumi et al ont proposé de faire le rapport de T3L/T4L pour différentier une thyroïdite subaiguë d’une réelle maladie de Basedow ; au cours de cette dernière le rapport serait plus élevé qu’avec ceux, moyens, reportés : 0.399 et 0.335 respectivement. La valeur moyenne du rapport  T3L/T4L chez les patients avec une thyroïdite subaiguë  associée avec l’infection au Covid 19  est entre 0.22-0.32.  Les anticorps antithyroïdiens sont généralement négatifs (14). 

La Thyroïdite atypique au cours de la Covid 19 est décrite initialement  par Muller et al (15), sans douleurs cervicales  et sans tuméfaction. Les différentes études notent l’incidence plus élevée de cette forme en comparaison avec la forme classique.

Les cas les plus jeunes avec atteinte modérée de la Covid présentent plus fréquemment une forme silencieuse sans signes de dysthyroïdie.

L’absence de douleurs peut être expliquée par la lymphopénie observée au cours de la Covid 19, à l’origine d’une moindre  infiltration lympho-plasmacytaire de la thyroïde.

La prise en charge de thyroïdite subaiguë au cours de la Covid 19 

Pour les formes symptomatiques, le traitement est basé sur la corticothérapie, à base de 16-40 mg/jour de prednisolone avec une dégression de la dose sur 4-6 semaines.

Il est important de souligner l’importance de surveillance du rythme cardiaque chez ces patients, étant donné les études en faveur d’une incidence plus élevée des arythmies cardiaques (fibrillation) au cours de la thyrotoxicose (16) ; et la possibilité de signes cardiaques au cours des infections au SARS-CoV2.

Une simple surveillance dans les formes atypiques peut être indiquée, car ces formes sont de résolution spontanée.

En cas de thyrotoxicose, l’évolution est souvent marquée par la résolution au bout de 3 mois.

Des cas de résolution plus tardive à 12 mois ont été décrits dans l’étude d’Ilaria Muller et al (2022) (15).

2. La thyroïdite silencieuse et la thyroïdite du post-partum 

Elles peuvent être de nature destructive ou auto-immune avec une évolution souvent en trois phases (hyperthyroïdie, hypothyroïdie puis euthyroïdie). Elles surviennent chez des patients génétiquement prédisposés.

Le premier cas de thyroïdite du post partum en post Covid a été décrit au Japon par l’équipe de S. Mizuno et al (2021) (17),  chez une jeune patiente présentant un terrain génétique prédisposant aux pathologies auto-immunes thyroïdiennes au Japon (HLA-B51 et HLA-DP5). Elle avait été testée positive au SARS-CoV2 au J103 du post partum et la thyroïdite a été découverte  34 jours après, devant l’apparition d’une fatigue sans goitre ou autres signes d’appel ;  sa TSH était freinée et les FT4, FT3 élevées, les anticorps étaient négatifs (ATPO et antiTSH). Aucun traitement n’a été instauré, la résolution était spontanée au bout de 36 jours (8). 

En conclusion 

Il serait recommandé de tester les patients présentant une thyroïdite subaiguë à la recherche d’une infection au SARS-CoV-2.

Il serait recommandé d’évaluer la fonction thyroïdienne chez les patients présentant la Covid 19, particulièrement ceux admis dans les unités de soins intensifs vue l’incidence relativement élevée de thyrotoxicose secondaire à la thyroïdite subaiguë (15). 

 3. Maladie de Basedow (MB)

Bien que rare, des rapports de cas ont été publiés de  maladie de Basedow chez des patients atteints de COVID-19, dont certains n’avaient aucun antécédent de maladie thyroïdienne auto-immune.

Il a été avancé que les cytokines induites par le SRAS-COV-2 en font un déclencheur particulier ou réactivateur de la maladie de Basedow. Le lien entre le développement ou l’activation de pathologie auto-immune au cours des infections virales y compris la Covid  a été déjà suggéré.

Le délai du diagnostic de MB  est de 1 à 2 mois post infection Covid19 avec une forme précoce à 17 jours. Des cas post vaccination ont également été décrits (19,20).

Les patients présentant une orbitopathie Basedowienne au stade inflammatoire ont plus de risque d’être contaminés par le SRAS-CoV-2 (19,20) ;  les signes conjonctivaux liés à la Covid-19 peuvent retarder le diagnostic (6), et être à l’origine d’une exacerbation de l’atteinte.

La prise en charge de la MB au cours de la Covid 19 ne présente pas de particularités, les antithyroïdiens de synthèse (ATS) peuvent être utilisés à base de thionamide en toute sécurité (6), mais sous stricte surveillance hebdomadaire devant la difficulté de distinguer les signes de l’infection de la COVID-19 des effets secondaires des ATS qui peuvent induire une agranulocytose. Et parallèlement, l’agranulocytose secondaire aux ATS peut aggraver la symptomatologie liée à l’infection au SARS-CoV-2 (6, 19, 20). 

Le traitement est pris par voie orale si le patient peut avaler sinon par sonde nasogastrique.

Les patients traités par thyroïdectomie ou par irathérapie ne semblent pas à plus de risque de contracter ou compliquer une infection à la COVID-19. Par contre, les sujets âgés ayant une MB peu contrôlée présentant une atteinte sévère de la COVID-19 risquent une crise thyréotaxique et de ce fait ont un risque de mortalité plus élevé. 

Concernant l’orbitopathie basedowienne, les cas modérés ne nécessitent pas un traitement à base d’immunosuppresseurs qui peut aggraver l’infection au SRAS-CoV-2. Le traitement usuel peut être instauré (arrêt du tabac, larmes artificiels, sélénium en plus de l’obtention de l’euthyroidie).

Les cas modérés à sévères, représentent un dilemme en l’absence de recommandations, car leur prise en charge est faite soit d’une corticothérapie intraveineuse à forte dose ou, parfois, des médicaments immunosuppresseurs avec risque d’aggravation de la Covid-19 par immunodépression.  En l’absence d’urgence, toute chirurgie de décompression doit être différée (19,20).

4. Les Hypothyroïdies

Au cours de la Covid 19, les deux formes d’hypothyroïdie primaire ou secondaire (centrale) peuvent s’observer:

4.1. Hypothyroidie Centrale :

Caractérisée par une FT4 basse en regard d’une TSH inappropriée. Elle est observée chez 4,9 % des patients 3 à 6 mois après la COVID-19 (21). Liée à un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien, de mécanisme inconnu, évoquant une réduction du nombre de cellules thyréotropes (résultats d’autopsies) (6).  La COVID-19 pouvant également affecter l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, des conséquences indirectes sur la fonction thyroïdienne sont à envisager.

L’hypothyroïdie centrale au cours de l’infection à la Covid19, selon  Chen et al, rentre dans l’ordre après guérison de la Covid  et cela peut être expliqué par la survenue d’un effet transitoire aigu sur l’axe thyréotrope. (5) 

4.2. Hypothyroïdie primaire :

Elle peut se développer durant ou après une infection à la COVID-19 avec une forme patente ou rarement infra clinique.

Dans l’étude THYRCOV (15), seulement  5.2% des 287 patients ayant la  Covid 19, hospitalisés dans des services d’hospitalisations non-intensives, présentaient une  hypothyroïdie primaire.

La mortalité des patients hospitalisés était plus élevée pour ceux avec des concentrations de TSH au-dessus des normes que ceux avec celles situées dans les normes, mais la durée de l’hospitalisation était similaire dans les deux groupes. Ce résultat n’a pas été confirmé par d’autres études. Par contre, la compliance au traitement était mauvaise chez les patients hospitalisés pour des formes sévères.

Le traitement est basé sur le traitement hormonal substitutif ;  la lévothyroxine peut être utilisée en toute sécurité.

En pratique :

Certains auteurs préconisent la réalisation de bilan thyroïdien à la phase aigüe de la Covid 19, ainsi qu’au cours du suivi pour détecter l’hypothyroïdie et la traiter. Le traitement sera arrêté une fois la convalescence obtenue et l’axe thyréotrope rétabli (18).

D’autres ne le préconisent pas devant la normalisation de la fonction thyroïdienne spontanément au bout de quelques mois (6).

La connaissance du timing de l’atteinte de la fonction thyroïdienne, au cours des infections au SARS-CoV-2, facilite l’exploration des patients présentant des signes cliniques de thyroidopathies.  La figure 5, proposée par Inaba et al, souligne également le rôle de l’auto-immunité sur le délai d’apparition des symptômes (11).

 5. Syndrome de maladie non thyroïdienne (NTIS)  ou Syndrome de T3 basse

Caractérisé par des anomalies au niveau de l’axe thyréotrope, et des variations de métabolisme des hormones thyroïdiennes au niveau de leurs récepteurs cellulaires des organes cibles.

Il peut se manifester par des atteintes systémiques variables aigues ou chroniques touchant le système cardiovasculaire, respiratoire avec possibilité de pathologies infectieuses ou cancéreuses; en plus des signes d’hypothyroïdie (fatigue, frilosité, ralentissement cognitif, douleurs musculaires, perte de cheveux, etc…)

Ce syndrome est une pathologie systémique sévère survenant sur deux phases (6):

Phase I: Aigue, caractérisée par l’inhibition de l’activité de la desiodase type I à l’origine d’une diminution de la conversion de T4 au T3, et une diminution de production de thyroïde hormone-binding proteins (albumine, thyroid-binding globulin), ainsi qu’une réduction de la sécrétion pulsatile de la TSH, et un hyper métabolisme des  hormones thyroïdiennes.

Phase II: Chronique, caractérisée par une diminution de la sécrétion de thyrotropin-releasing hormone (TRH) et de TSH, suite à l’augmentation de la sécrétion des IL-6, IL-18 et TNF-a.

Il s’agit d’un processus d’adaptation pour conserver l’énergie dans des conditions de stress et de restriction de macronutriments, lors des phases aigues des pathologies systémiques. Il est associé à une mortalité plus élevée chez ces patients.

Sur le plan biologique, des taux plasmatiques bas de  T3,  normal ou bas de  T4, ou élevé de  T3 reverse (rT3) en regard d’une TSH normale ou légèrement basse sont le plus fréquemment retrouvés.

L’association  COVID-19  et Syndrome de basse T3 a été rapportée, selon les travaux de  Lui et al. Ce syndrome a été objectivé chez les patients ayant une  COVID-19 sévère, comme ceux ayant une forme modérée n’ayant pas nécessité de soins intensifs.

Une concentration basse de T3L est fréquemment associée avec ou prédiction  de COVID-19 intraitable, et les concentrations de T3 totales sont inversement corrélées avec la sévérité du COVID-19 (22).

Ce syndrome disparait le plus souvent avec la guérison de la COVID-19, sans la nécessité  pour le traitement hormonal substitutif. Rarement, le NTIS et la thyroïdite peuvent être associés chez un même patient (13).

En pratique :

La substitution hormonale par la thyroxine chez les patients présentant un NTIS n’apporte pas de bénéfices, ce syndrome serait un mécanisme d’adaptation du corps et le reflet d’un pronostic péjoratif (22).

6. Nodules thyroïdiens (NT)

Durant la pandémie Covid-19, une incidence plus élevée des incidentalomes thyroïdiens a été observée suite à la réalisation plus fréquente de scanners thoraciques.

Zubov et al ont étudié  les changements des NT en post Covid et ont suivi l’évolution de ces NT bénins et pseudonodules chez 39 patients : 42% des NT ont augmenté de taille et ont changé leur aspect échographique. Pour les pseudondules : 55% ont augmenté de taille. Le changement des échostructures et de l’aspect de macrocalcification dans les NT, est lié, selon eux, aux hémorragies vasculaires secondaires à l’infection virale. (16)

La prise en charge de ces nodules thyroïdiens au cours de la pandémie Covid, a été au centre de guidelines de 2022 (Giannoula et al), avec personnalisation au cas par cas du diagnostic au traitement, surtout à la phase pandémique de la Covid-19, avec balance du bénéfice-risque. Elle rejoint les recommandations générales de prise en charge des NT, à la phase de déclin des cas de la Covid-19. (15)

7. Les cancers thyroïdiens (CT)

L’effet de la Covid 19 sur le retard de prise en charge des patients présentant un cancer de la thyroïde est bien connu. Par contre, son effet sur l’évolution tumorale ne l’est pas, et pareil pour l’effet sur le développement de novo de cette néoplasie ou la susceptibilité des patients qui ont et ou étaient traités d’un CT à l’infection au SARS-CoV-2.

Des études récentes notent que les CT sont un diagnostic fréquent chez les patients hospitalisés pour la Covid-19, sans relation de cause à effet évidente. La prévalence élevée de ce cancer et de nodules thyroïdiens peut expliquer cette association (23).

La question autour d’une éventuelle stimulation de l’oncogenèse thyroïdienne n’est pas résolue. Policard et al ont identifié des gènes modulés par la COVID19 impliqués dans l’oncogenèse (E2F transcription factor le RB1) et, à ce jour, pas de données en faveur de néoplasie thyroïdienne secondaire à ce virus. (22). 

L’étude de Zubov et al (2022) (24) chez 39 patients porteurs de nodules thyroïdiens bénins, en post infection à la Covid19 suivis pendant 2 à 6 mois, relève qu’un seul cas présentait une prolifération précancéreuse, sans relation directe établie avec le virus.

 La perspective et des études plus larges sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ce lien. 

La publication de guidelines de prise en charge de nodules et cancers thyroïdiens durant la pandémie Covid 19 (Ginnoula et al 2022) (23) a permis de rassembler les données suivantes :

Le CT, à ce jour, ne semble pas être un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de la Covid-19. Les patients ayant eu un traitement spécifique du CT (chirurgie ou irathérapie) ne semblent pas être à plus de risque d’infection au SARS-CoV-2 ou de complications ; des exceptions pour les patients ayant une hémopathie post dose ablative (réduction de lignée lymphocytaire et myéloïde transitoire ou aplasie médullaire post traitement par dose prolongée et élevée d’iode)

Les patients présentant un CT métastatique ou avancé sous thérapie ciblée (inhibiteurs kinases) ou sous chimiothérapie, ceux ayant reçu une radiothérapie externe cervicale, ceux avec métastases pulmonaires, sujets âgés ou ayant des comorbidités sont à haut risque de Covid sévère. Il est préférable de  surveiller attentivement ces patients. 

La prise en charge de ces CT, au cours de la phase pandémique doit être personnalisée et multidisciplinaire, toutes les chirurgies non urgentes doivent être reportées.  Exception des goitres compressifs ou ceux ayant un tableau clinique ou histologie d’un cancer agressif (cancer anaplasique, médullaire ou métastatique), en dehors de cette phase, la prise en charge rejoint les recommandations de prise en charge de CT.

La mortalité chez les patients présentant un CT au cours du Covid, était plus liée aux comorbidités et à l’âge que le CT.

Les effets  de thérapeutiques sur  la thyroïde et la Covid 19 

Effet du traitement des thyroïdopathies sur les infections au SRAS-CoV-2

• Lévothyroxine

Pas d’interaction médicamenteuse connue entre  la Lévothyroxine et les traitements fréquemment utilisés dans la Covid 19. Chez les patients présentant des infections sévères, la compliance à la prise médicamenteuse est moindre ce qui peut engendrer des hypothyroïdies.

• Les antithyroïdiens de synthèse (ATS)

Les ATS peuvent être utilisés pour le traitement des hyperthyroïdies. Néanmoins, une stricte surveillance de leurs effets secondaires surtout hématologiques est obligatoire, d’autant plus que l’infection au SARS-CoV-2 peut donner les mêmes signes. Devant toute fièvre sous ATS, un hémogramme doit être réalisé (6, 19, 20).

• La thérapeutique anticancéreuse 

Elle a été détaillée dans le chapitre de cancers thyroïdiens. Une attention particulière à l’utilisation de la thérapie ciblée est requise (23).

Effet du traitement utilisé contre la Covid 19 sur la thyroïde 

Plusieurs classes thérapeutiques ont été utilisées dans le traitement des infections au SARS-Cov-2, dont certains sont connus pour leur effet négatif sur la thyroïde et une possible interaction avec les traitements de substitution hormonale ou antithyroïdiens de synthèse.

• Corticoïdes 

Leurs effets sont bien connus sur les concentrations de TSH plasmatique. Des études sont en faveur d’une réduction aigue de sécrétion de TSH après une utilisation pharmacologique de glucocorticoïdes et qui se normalise après leur arrêt (6).

• Hydroxychloroquine    

Elle a été utilisée comme option thérapeutique pour certains cas du covid-19. Ayant un effet sur le métabolisme de la thyroïde, la TSH doit être mesurée et surveillée pour s’assurer que l’euthyroidie est maintenue sous ce traitement. Elle peut être à l’origine d’hypothyroïdie chez les patients substitués (6).

• L’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) 

La coagulopathie est une manifestation qui a été observée au cours de la Covid 19 et prévenue par l’introduction précoce des HBPM. L’interférence de l’héparine avec le dosage des fractions libres des hormones thyroïdiennes (T4L, T3L) a été prouvée par  plusieurs études.

L’introduction d’héparine par voie intraveineuse induit une augmentation rapide de la concentration de la T4L dans les 2 à 15 minutes jusqu’à 5 fois les normes (6).

L’héparine augmente les acides gras non estérifies qui peuvent entrer en compétition directe avec les T4 et T3 sur leurs sites sur la thyroxine binding globulin.

L’implication pratique est de ne pas doser les fractions libres (T3L, T4L)  chez les patients sous héparine mais plutôt les fractions totales. La TSH n’est pas affectée sous ce traitement.

Vaccins anti-Covid et thyroid

• Traitements de la thyroïde et vaccination

Les résultats des différentes études sont rassurants pour les vaccins (à ARNm ou  CoronaVac vaccine) chez les patients présentant une pathologie thyroïdienne sous traitement. La vaccination est conseillée chez ceux présentant un cancer de la thyroïde.

Les patients sous lévothyroxine ne nécessitent pas une modification de leur dose habituelle. Aucune interaction connue entre le vaccin et les antithyroïdiens de synthèse (25). 

• Les cas signalés  des effets secondaires thyroïdiens à la suite de vaccination 

Quelques cas de thyroïdite subaiguë et de maladie de Basedow ont été signalés suite à la vaccination contre le SRAS-CoV-2. (26, 27, 28, 29).

L’enquête française de pharmacovigilance concernant le vaccin de Pfizer, effectuée en janvier 2022,  a permis de déceler 54 cas d’effets secondaires thyroïdiens majoritairement chez des femmes, souvent jeunes (26).

Le délai médian de survenue de l’effet indésirable est de 83 jours (1- 165 jours). Il varie selon le type d’effets :

• Pour les hyperthyroïdies 22 jours (variant de 1 à 43 jours) ;
• Pour les hypothyroïdies de 20 jours (variant de 1 à 39 jours) ;
• Pour la maladie de Basedow de 70 jours (variant de 2 à 120 jours)
• Et pour la thyroïdite d’Hashimoto de 14 jours (1 – 18 jours)

Ces effets secondaires surviennent dans 44% des cas après la 2ème dose et dans 37% cas après la 1ère dose.

Le principal mécanisme physiopathologique évoqué serait un syndrome auto-immun inflammatoire post-vaccinal induit par les adjuvants (syndrome ASIA) (27, 28, 29) associé à la sensibilité du métabolisme thyroïdien (26). Le polyéthylène glycol (PEG) par exemple utilisé comme adjuvant dans le vaccin de Pfizer est connu pour la possibilité d’induire une réaction immunitaire chez des sujets prédisposés, ces réactions sont heureusement rares (27).

1- Thyroïdite subaiguë 

Les cas de thyroïdite subaiguë ont été signalés à la suite de 4 vaccins différents contre le SRAS-CoV-2 après la première ou deuxième dose (CoronaVac et ceux des laboratoires Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca) (27, 28, 29).

Le mécanisme reste inconnu, le rôle d’adjuvant comme le PEG est avancé. Néanmoins, des cas de thyroïdite subaiguë ont été signalés suite aux vaccins ne contenant pas de PEG.

L’hypothèse d’une cross-réaction entre les antigènes thyroïdiens et la protéine Spike du coronavirus, a été soulevée (27, 28, 29).

Un délai de 14,5 jours après la vaccination (variable de 1 à 28 jours) pour l’apparition des premiers symptômes. La T4L médiane était de 1,35 fois la limite supérieure (26).

Ces cas peuvent survenir après la 1ère ou la 2ème injection du même vaccin ou de deux vaccins différents.

2- Maladie de Basedow (MB)

Le diagnostic de maladie de Basedow sur la base de faibles taux de TSH, de taux élevés d’hormones thyroïdiennes et d’anticorps anti-thyroïdiens après la vaccination contre la Covid19, a été rapporté  chez des cas vacciné principalement par le vaccin Pfizer-BioNtech.

Une autre série publiée par MA. Weintraub et al de 3 patients (2 femmes/1 homme) ayant une MB de novo en post vaccination (2 vaccinés au Pfizer, 1 au Moderna). Premiers signes chez deux patients apparus entre J5 et J7 après la 1ère dose et le troisième à J28 de la 2ème dose (30). 

Un cas  publié d’aggravation de MB connue post vaccin CoronaVac (31), et un autre de  récidive post vaccin Pfizer, chez un patient en rémission depuis 17 ans(32).

Cette déclaration de cas, soulève la possibilité de déclenchement de pathologies auto-immunes post vaccination. Le mécanisme reste mal élucidé et certains auteurs incriminent le phénomène ASIA. 

Bien loin de déconseiller le vaccin contre la Covid 19, en cas de prise en charge de patients ayant une pathologie thyroïdienne, la SFE alerte sur la sensibilisation des professionnels de santé sur la connaissance de ces séquelles vaccinales potentielles. À savoir, le risque accru de thyrotoxicose suite à la vaccination contre la COVID-19 (26).

Le Covid long 

Le Covid long est défini comme étant des séquelles de l’infection aigue au SARS-Cov-2 ; ce post Covid se manifeste après la guérison de l’infection aigue par l’absence de retour à l’état de santé de l’avant Covid ou par la réapparition de symptômes sous une forme plus atténuée.  Plusieurs hypothèses ont été suggérées pour l’expliquer : Un état hyper inflammatoire, le stress oxydatif, l’orage cytokinique et  les altérations de l’ADN (figure 6) (33,34).

L’implication du système endocrinien durant l’infection au SARS-CoV-2 ainsi que durant le post Covid est établie. Sa richesse en ACE2 est à l’origine de plusieurs atteintes endocriniennes résumées dans la figure 7 (34).

Le Covid long survient plus fréquemment chez les femmes, et chez ceux ayant présenté un Covid sévère avec une grande charge virale.

Devant la symptomatologie de fatigue principalement au cours du Covid long et sa ressemblance avec les signes de l’hypothyroïdie, plusieurs questions ont émergé à propos de son lien avec la thyroïde et l’auto-immunité.

La présence d’anticorps anti peroxydase (ATPO) positifs en post Covid, chez certains patients sans antécédents  de pathologies thyroïdiennes, ont poussé à rechercher le lien entre leur présence et un effet protecteur ou délétère qui reste à ce jour non élucidé.

Il semblerait légitime de rechercher une dysfonction thyroïdienne devant une fatigue chronique post Covid. Cependant, à ce jour, il n’existe pas suffisamment de données pour suggérer que l’atteinte thyroïdienne est la cause de la fatigue dans le Covid long (34).

Conclusion 

La Covid-19 est désormais une étiologie à rechercher en cas de dysthyroïdie et vice versa, surtout pour les patients présentant une infection sévère aux SARS-CoV-2 et hospitalisés en unités de soins intensifs.

La conduite à tenir si découverte de thyroidopathies, en l’absence de consensus, devrait être personnalisée. Le choix de traiter ou de surveiller dépendra de l’état du patient et de ses facteurs de risque. 

Les praticiens aussi doivent connaître la possibilité de thyroïdopathies après une vaccination contre la COVID-19, de déclarer ces cas et les traiter aussi au cas par cas. 

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